Etude transversale des mécanismes impliqués dans la carcinogenèse liée aux radiations ionisantes. Premières notions de radiosusceptibilité.
Parmi les conséquences cliniques d’une exposition aux radiations ionisantes figurent les phénomènes de radiosusceptibilité (cancers radioinduits) liés à des cassures de l'ADN mal réparées qui entrainent, sans arrêt du cycle cellulaire, une transformation de la cellule.
Etude transversale des mécanismes impliqués dans le vieillissement accéléré lié aux radiations ionisantes. Premières notions de radiodégénérescence
Parmi les conséquences cliniques d’une exposition aux radiations ionisantes figurent les phénomènes de radiosensibilité (réactions tissulaires généralement liées à la non-réparation des cassures de l’ADN), de la radiosusceptibilité (cancers radioinduits généralement liés à une mauvaise réparation des cassures de l’ADN) mais aussi la radiodégénérescence qui se traduit par un vieillissement accéléré des tissus potentiellement dû à une tolérance à l’accumulation des cassures de l’ADN.
Modélisation mathématique des phénomènes radiobiologiques. La formule fondamentale de la radiobiologie enfin résolue : une énigme de 40 ans.
Les dommages de l’ADN sont des événements-clés de la réponse aux radiations qui peuvent conditionner la réponse cellulaire à travers une succession d’événements physiques, chimiques et biologiques. En particulier, les cassures double-brin de l’ADN (CDB) non ou mal réparées sont associées respectivement à l’effet létal ou à l’instabilité génomique. La technique d’immunofluorescence permet aujourd’hui d’identifier topologiquement et quantitativement au sein-même des noyaux cellulaires les CDB prises en charge par les différentes voies de réparation et de signalisation sous la forme de foci nucléaires. Toutefois, l'expression mathématique des cinétiques d’apparition et de disparition des foci nucléaires a rarement été étudiée.
Une première classification de la radiosensibilité humaine basée sur une théorie générale validée
Sur les 380000 nouveaux cas de cancer par an, une majorité des patients sont traités par radiothérapie. Parmi eux, 5 à 20% montrent des complications tissulaires (dermites, rectites) qui augmentent la morbidité et peuvent freiner, voire arrêter le traitement planifié. Ces réactions tissulaires radioinduites sont la manifestation de la radiosensibilité individuelle, mise en évidence il y a plus d’un siècle par les pionniers de la radiothérapie. Depuis 2003, à des fins de recherches, plus de 60 radiothérapeutes praticiens exerçant dans une trentaine de CHU ou Centres anti-cancer ont fait appel à nous pour prédire ou mieux comprendre ces réactions tissulaires de radiosensibilité. L'une des plus grandes collections de fibroblastes cutanés de radiosensibilité différente a ainsi été réunie : la collection COPERNIC.
Des tests prédictifs de la radiosensibilité basés sur un modèle mécanistique validé et une première estimation de l'importance des sous-populations à risque
La Commission Internationale de Protection Radiologique (CIPR) a estimé à 5-15%, la proportion de la population générale qui serait radiosensible. Connaissant la priorité accordée par l’Autorité de Sûreté Nucléaire (ASN) aux recherches sur l’influence du facteur individuel dans la réponse aux radiations, le projet INDIRA a pour but de vérifier cette estimation et de développer des tests prédictifs de la radiosensibilité qui soient fiables dans le cadre des Investissements d'Avenir.
Mieux comprendre la réponse aux très fortes doses de radiation
Dans le cadre d’irradiation accidentelle ou d’explosion nucléaire, la radiopathologie est la discipline qui rassemble tous les efforts de recherche, les connaissances et les protocoles cliniques pour réduire les effets cliniques des fortes doses d’irradiation. Alors que la description des symptômes liés au syndrome aigu d’irradiation est assez bien documentée, que les contremesures, notamment à travers l’injection de cellules souches fait partie de l’expertise d’autres Unités de Recherche, la réponse moléculaire aux très hautes doses reste encore à approfondir.
Des agents nouveaux de radioprotection
Jusqu’à présent, les agents chimiques de radioprotection cellulaire et tissulaire étaient de forts anti-oxydants (ex : N- acetylcystéine, amifostine, etc…) et ils étaient développés sur la base de l’hypothèse qu’il faut diminuer le nombre de dommages de l’ADN qui sont radioinduits pour réduire l’effet radioinduit. Cependant, on sait aujourd’hui que ce n’est pas le nombre de cassures de l’ADN qui conditionne la réponse aux radiations mais plutôt leur devenir et notamment leur réparation. Ainsi, une autre approche parallèle à l’anti-oxydation serait la stimulation de la réparation des dommages. Dans le cadre du modèle du transit cytonucléaire de la protéine ATM, nous avons appelé agent pro-épiskévique (du grec episkeve, réparation) toute drogue qui faciliterait et accélérerait la diffusion de ATM dans le noyau pour stimuler la réparation des dommages de l’ADN.
Une étude transversale de l’effet biologique des nanoparticules seules ou combinées à d’autres stress
Les nanoparticules sont, depuis quelques années des agents nouveaux dans notre vie quotidienne, dans l’industrie voire dans la médecine. Après le fort engouement lié à leur développement, il est apparu que certaines nanoparticules pouvaient avoir un effet délétère sur la santé, qu’elles soient appliquées seules ou combinées à d’autres stress génotoxiques.
Une meilleure définition moléculaire de la sensibilité aux ondes électromagnétiques
Les ondes électromagnétiques et notamment les ondes millimétriques sont des agents non-ionisants qui délivrent théoriquement peu d’énergie dans la matière. Toutefois, de nombreux cas cliniques de sensibilité aux ondes électromagnétiques (électrosensibilité) ont été décrits bien que le spectre des symptômes soit très large et varié, ce qui rend difficile une définition unifiée. Comme l’utilisation du WiFi, des fréquences 5G puis bientôt 6G d’une part et toutes les fréquences utilisées dans un cadre militaire posent des questions d’intérêt médical, scientifique et sociétal, nous nous sommes proposés d’approfondir les effets biologiques potentiels d’une exposition aux ondes sur des cellules électromagnétiques humaines et dans des conditions mimant des situations réalistes.
Modèles multi-échelles prédictifs de toxicité radio-induite ORL en vue d’une radiothérapie personnalisée optimisée
La radiothérapie (RT) des cancers ORL conduit à des toxicités spécifiques diminuant la qualité de vie des patients. Les facteurs de risques de toxicité sont en relation avec différents paramètres souvent encore mal identifiés et mal reliés entre eux : cliniques (comorbidité), radiobiologiques (radiosensibilité) et dosimétriques dans une relation dose-volume effet complexe. Par ailleurs, à chaque patient est associée aujourd’hui un nombre considérable de données multimodales (en particulier images), dans un contexte d’émergence de l’intelligence artificielle. Enfin, si les avancées technologiques de la RT sont aujourd’hui majeures, celle-ci n’est cependant clairement pas optimisée et insuffisamment personnalisée.
Une première classification de la radiosensibilité humaine basée sur une théorie générale validée
Sur les 380000 nouveaux cas de cancer par an, une majorité des patients sont traités par radiothérapie. Parmi eux, 5 à 20% montrent des complications tissulaires (dermites, rectites) qui augmentent la morbidité et peuvent freiner, voire arrêter le traitement planifié. Ces réactions tissulaires radioinduites sont la manifestation de la radiosensibilité individuelle, mise en évidence il y a plus d’un siècle par les pionniers de la radiothérapie. Depuis 2003, à des fins de recherches, plus de 60 radiothérapeutes praticiens exerçant dans une trentaine de CHU ou Centres anti-cancer ont fait appel à nous pour prédire ou mieux comprendre ces réactions tissulaires de radiosensibilité. L'une des plus grandes collections de fibroblastes cutanés de radiosensibilité différente a ainsi été réunie : la collection COPERNIC.
Une comparaison radiobiologique entre les différentes modalités de la radiothérapie
Depuis ces dix dernières années, de progrès technologiques considérables ont été effectués en radiothérapie pour améliorer l’efficacité anti-tumorale à la fois par un meilleur ciblage de la tumeur et par une meilleure qualité de la dose délivrée. A ce titre, la radiothérapie par modulation d’intensité, l’approche stéréotaxique multifaisceaux type Cyberknife, la protonthérapie ou la contact-thérapie font partie des modalités les plus prometteuses. Pourtant, toutes ces modalités posent chacune des questions radiobiologiques spécifiques sur les effets du débit, de la répétition de dose et de l’hypo/hypofractionnement de la dose pour aboutir à un meilleur rapport bénéfice/risque. Le but du projet Eratosthène est de comparer ces différentes modalités sur des modèles humains de fibroblastes et de tumeurs en tentant de mieux comprendre l’influence du transit cytonucléaire de la protéine ATM dans les différentes dynamiques de réponses à ces modalités.
Une évaluation du risque radioinduit chez les travailleurs et les patients exposés aux faibles doses de radiations basée sur une approche radiobiologique nouvelle
Aujourd’hui, on compte en France plus de 260000 travailleurs qui exercent une activité professionnelle susceptible de les exposer aux radiations ionisantes. Ils sont soumis à des doses faibles mais éventuellement répétées sur l’heure, la journée, le mois ou l’année. Ces doses peuvent également être délivrées sur des temps très courts (expositions « flashes ») ou au contraire sur de très longues périodes de temps (faibles débits de dose). En parallèle, dans le milieu médical, en dehors de la radiothérapie, le radiodiagnostic (scanners, radiographies, mammographies, médecine nucléaire) est responsable de l’exposition aux faibles de radiation d’une très grande partie de la population. Aujourd’hui l’exposition médicale, et notamment le radiodiagnostic a dépassé les seuils limites de dose annuelle recommandés pour le grand public ou les travailleurs non-exposés.
Prédiction de la récidive et planification optimisée après radiothérapie du cancer de la prostate via la fusion de données et la modélisation intégrative in silico de la croissance tumorale et de la réponse aux radiations.
Malgré l'efficacité prouvée de la radiothérapie du cancer de la prostate, les taux de récidive peuvent atteindre jusqu'à 40 % selon le groupe à risque. Ces groupes sont hétérogènes en termes d'agressivité tumorale et de radiosensibilité, compte tenu des facteurs pronostiques « classiques » (stade T, score de Gleason et PSA). Ainsi, il est crucial d'identifier d'autres facteurs prédictifs de récidive afin d'intensifier les traitements locaux ou systémiques des tumeurs à plus haut risque de récidive. Un traitement modifié avec une dose accrue et un nombre réduit de fractions peut avoir un effet positif. Néanmoins, le choix d'un traitement optimal est encore entravé par la connaissance limitée de la réponse tumorale à l'irradiation. Comprendre les effets des rayonnements apparaît donc comme un défi pour planifier une radiothérapie spécifique au patient optimisée, améliorer cliniquement le contrôle tumoral et réduire les effets secondaires.
Une nouvelle approche de theranostic : une thérapie photodynamique combinée à un scanner spectral
Un certain nombre d'approches anti-cancer ont pour but de combiner des tâches d'imagerie et de thérapie pour mieux cibler la tumeur. Cependant, une stratégie idéale serait de combiner les avancées technologiques avec les approches les plus innovantes pour mieux comprendre les mécanismes intrinsèques déclenchés spécifiquement par le théranostic, à la fois dans les tumeurs et les tissus sains. SCANnTREAT est le point de départ de cette ambition, car ce projet est basé sur l'association d’une technologie de pointe, le scanner spectral qui est une modalité d'imagerie révolutionnaire et un nouveau traitement à base de rayons X appelé thérapie photodynamique. L'adéquation entre ces deux technologies sera assurée avec des sondes spécialement conçues agissant à la fois comme produits de contraste et agents thérapeutiques.
Une approche innovante pour aborder les effets des rayons cosmiques et sécuriser l’exploration spatiale
Parmi les différentes applications de la radiobiologie, l’étude des rayons cosmiques pour sécuriser l’exploration spatiale est l’une des plus spectaculaires. L’exposition aux radiations de l’espace dans un vaisseau spatial au blindage métallique se résume à la fois à un faible débit de dose composé de rayons X, gamma, protons, neutrons et électrons et à une composante secondaire faite d’ions métalliques de faibles énergies. Les particules très énergétiques provenant du cosmos existent bien mais leur probabilité d’impact est de l’ordre d’une particule par km2 par siècle.
Premier modèle de prédiction d'un effet cocktail entre un pesticide et un métal
Les activités industrielles sont responsables de la présence d’abondantes traces métalliques comme le zinc (Zn), le nitrate (Ni), le plomb (Pb) et le cuivre (Cu) dans l'eau, le sol et l'air. C'est aussi le cas de nombreux pesticides comme l’atrazine ou le thiabendazole. Parmi les expositions combinées, la plus abondante source de contamination est l’utilisation de fongicides avec des produits contenant du cuivre dans les vignobles et dans les cultures d’arbres fruitiers. Depuis la découverte de l’action protectrice du cuivre contre les maladies du vin à la fin du XIXème siècle, l’utilisation des produits contenant du cuivre a été significativement étendue dans tous les territoires viticoles français. Parallèlement à l'augmentation de l’utilisation du sulfate de cuivre, de nombreux pesticides sont utilisés et ne se sont pas substitués aux produits cuivrés, ce qui soulève des questions importantes de santé publique.
Ballon d’Etude Radiobiologique sur la NAture et la DOse physique et biologique des particules à Très haut Transfert d’Energie.
Les effets des particules de la stratosphère (entre 10 et 50 km d’altitude) sont d’un intérêt scientifique, médical et militaire important puisqu’elles représentent des taux de radioactivités élevées. Un ballon chargé de cellules congelées et exposées avec différents blindages sont l’outil idéal pour approfondir nos connaissances sur ces radiations spécifiques.
Réseau de recherche transdisciplinaire sur la nutrition et l'environnement pour la prévention primaire des cancers
En France, nous savons que 20 % des cancers en France sont attribués aux facteurs de risque nutritionnels (alcool, mauvaise alimentation, surpoids et inactivité physique…) et environ 10% des cancers sont liés à des facteurs environnementaux probablement sous-estimés (expositions professionnelles, radiations, polluants environnementaux…) Pourtant, les fragmentations entre les approches de prévention populationnelles et individuelles progressent, les inégalités sociales de santé persistent et les interactions entre les modes de vie et l'environnement rendent les interventions de prévention de plus en plus complexes. Pour relever ces défis, il est nécessaire d'adopter des approches novatrices fondées sur la recherche transdisciplinaire, l'expertise de terrain, et les connaissances et l’implication des parties prenantes.
Inhibition de la réparation des cassures de l’ADN par des pesticides d’intérêt domestique et environnemental
L'usage des pesticides est une pratique courante depuis les années 60. Aujourd'hui une littérature abondante montre que ces agents chimiques seraient à l'origine de multiples pathologies, notamment des cancers. Les pesticides et leur utilisation pose donc à la fois des questions scientifiques mais aussi sociétales. Malheureusement, les bases moléculaires et cellulaires de la toxicité et/ou de la carcinogénicité des pesticides restent à déterminer.
Une étude inédite des cassures de l’ADN induites par 13 espèces métalliques différentes
Les métaux lourds sont abondamment utilisés dans un certain nombre d’activités industrielles comme l’exploitation minière et la métallurgie. Dans les pays développés, ils sont également employés dans la fabrication d’engrais, de peinture, de cigarettes et de batteries ainsi que dans des produits plus récents comme les portables et les CD/DVD. A ce jour, ils représentent un problème de santé publique pour deux raisons majeures : la toxicité qu’ils peuvent produire chez l’homme et l’écosystème d’une part ; l'augmentation du risque de cancer que des expositions répétées peuvent provoquer d’autre part. Malgré le nombre considérable de données accumulées, les bases cellulaires et moléculaires de la toxicité et/ou de la cancérogénicité des métaux lourds restent à déterminer et il existe peu d’études comparatives systématiques de l’action d’un grand nombre d’espèces métalliques.
Étude du risque de tumeur germinale du testicule (TGT) lié à l’exposition précoce aux pesticides et tout au long de la vie
Les tumeurs germinales du testicule (TGT) sont le cancer le plus fréquent chez l’homme âgé de 15 à 45 ans dans les pays développés, et son incidence a doublé en France ces trente dernières années. Les expositions aux pesticides, notamment pendant la période périnatale, sont suspectées d’augmenter le risque de TGT à l’âge adulte.
L’exposition chronique à la pollution de l’air, augmente-t-elle le risque de cancer du sein ?
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans les pays industrialisés. En France, l’incidence du cancer du sein a plus que doublé ces 30 dernières années. Le rôle des facteurs environnementaux dans le cancer du sein est encore mal connu mais les principaux facteurs environnementaux suspectés incluent des composés chimiques à effet perturbateur endocrinien, c'est-à-dire perturbant l'équilibre hormonal des êtres vivants.
L’incroyable histoire des pionniers lyonnais de la radiothérapie, de la radiologie et de la radiobiologie
Grâce notamment au mécénat des Frères Lumière, inventeurs du cinématographe et aux principes d'hygiénisme appliqués par les Maires-médecins de Lyon de l'époque, Lyon est devenue au début du XXème siècle le berceau mondial des recherches en radiothérapie, radiologie et radiobiologie. En effet, des scientifiques et des médecins lyonnais, aux personnalités très marquées et au parcours atypique ont été à l'origine de concepts nouveaux ou d'expériences inédites concernant les radiations ionisantes. Les redécouvrir permet de mieux comprendre l'évolution des idées et des techniques.
Une première approche psycho-sociale concernant la réponse individuelle aux radiations ionisantes
Dans un contexte de changement des pratiques en radiothérapie avec l’apparition prochaine sur le marché de tests prédictifs de la radiosensibilité individuelle, s’est imposé le besoin de compréhension des représentations et des croyances des différents acteurs concernés : les décideurs de santé, les radiothérapeutes et les patients. En effet, la psychologie sociale permet d’apporter le niveau de lecture des comportements et des mécanismes des pensées pour chacun des trois groupes précités. Par extension, ce besoin s’étend aujourd’hui à toutes les pratiques médicales et les professionnels de santé impliquant les radiations.
Anticiper l'introduction de la radiosensibilité individuelle dans les textes réglementaires
La protection contre les effets des radiations, ionisantes ou non-ionisantes, est gérée par des lois, des réglementations et des recommandations spécifiques qu’il nous faut tous connaître. Toutefois, ces textes ne tiennent encore pas compte du facteur individuel qui devient aujourd’hui un enjeu sociétal important.
Perception des risques et littéracies scientifiques liées aux radiations Ionisantes
Le niveau de littératies scientifiques affecte-t-il la perception des technologies utilisant des radiations ionisantes et leur acceptabilité ?