Cours 8 : Les cassures double-brin de l'ADN, dommages -clés de la réponse aux radiations

En dépit du fait que les cassures double-brin de l’ADN (CDB) sont les dommages radioinduits de l’ADN les plus rares, elles sont les événements-clés de la létalité cellulaire. Ce lien privilégié entre CDB non-réparées et mort cellulaire peut être illustré par au moins 4 arguments :

  • la plupart des revues générales montrent que seules les CDB évoluent comme la létalité lorsqu'on teste l'influence de paramètres tels que le TEL, l'hypoxie, l'hyperthermie, etc…[1].
  • chez les bactéries comme chez les levures, une CDB résiduelle est létale [2]. Par exemple, la souche rad 54-3 qui répare les CDB à 23°C est radiorésistante quand elle est irradiée à cette température. A l'inverse, incapable de réparer les CDB à 36°C, cette souche devient alors 100 fois plus radiosensible [3].
  • dans la période 1980-2000, une déficience de réparation des CDB a été observée pour plusieurs lignées cellulaires humaines. Ce fut le cas des lignées ATM-/- [4,5], de la lignée fibroblastique 180BR qui provient d'un patient leucémique radiosensible LIG4-/- [6], des lignées tumorales DNA-PK-/- M059J [7], BRCA1-/-HCC1937 et BRCA2-/- Capan-1 [8]: les taux de CDB résiduelles à 24 h sont de l'ordre de 40% alors qu'ils ne sont plus mesurables chez les témoins. Toutes ces lignées déficientes pour la réparation des CDB sont hyper-radiosensibles (survie à 2 Gy de l’ordre de 1 à 5%). Enfin, en 2008, une étude systématique de 8 syndromes humains radiosensibles majeurs a montré qu'il existe une relation entre le taux de CDB non réparées et la radiosensibilité [9] : les syndromes génétiques liés à un défaut de réparation des CDB étant systématiquement associés à une radiosensibilité [10].
  • une CDB non réparée conduit à une cassure chromosomique puis à un micronoyau si celle-ci n’est pas réparable. Or, il existe une relation quantitative entre les cassures chromosomiques et micronoyaux et la létalité cellulaire [11].

 

 

 

1.         Steel, G. Basic Clinical Radiobiology, 3rd ed.; Arnold Publishers: 1993; pp. 262.

2.         Iliakis, G. The role of DNA double strand breaks in ionizing radiation-induced killing of eukaryotic cells. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 1991, 13, 641-648.

3.         Frankenberg-Schwager, M. Review of repair kinetics for DNA damage induced in eukaryotic cells in vitro by ionizing radiation. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 1989, 14, 307-320.

4.         Badie, C.; Iliakis, G.; Foray, N.; Alsbeih, G.; Cedervall, B.; Chavaudra, N.; Pantelias, G.; Arlett, C.; Malaise, E.P. Induction and rejoining of DNA double-strand breaks and interphase chromosome breaks after exposure to X rays in one normal and two hypersensitive human fibroblast cell lines. Radiation research 1995, 144, 26-35.

5.         Foray, N.; Priestley, A.; Alsbeih, G.; Badie, C.; Capulas, E.P.; Arlett, C.F.; Malaise, E.P. Hypersensitivity of ataxia telangiectasia fibroblasts to ionizing radiation is associated with a repair deficiency of DNA double-strand breaks. International journal of radiation biology 1997, 72, 271-283.

6.         Badie, C.; Iliakis, G.; Foray, N.; Alsbeih, G.; Pantellias, G.E.; Okayasu, R.; Cheong, N.; Russell, N.S.; Begg, A.C.; Arlett, C.F., et al. Defective repair of DNA double-strand breaks and chromosome damage in fibroblasts from a radiosensitive leukemia patient. Cancer research 1995, 55, 1232-1234.

7.         Allalunis-Turner, M.J.; Barron, G.M.; Day, R.S., 3rd; Dobler, K.D.; Mirzayans, R. Isolation of two cell lines from a human malignant glioma specimen differing in sensitivity to radiation and chemotherapeutic drugs. Radiation research 1993, 134, 349-354.

8.         Foray, N.; Randrianarison, V.; Marot, D.; Perricaudet, M.; Lenoir, G.; Feunteun, J. Gamma-rays-induced death of human cells carrying mutations of BRCA1 or BRCA2. Oncogene 1999, 18, 7334-7342.

9.         Joubert, A.; Zimmerman, K.M.; Bencokova, Z.; Gastaldo, J.; Rénier, W.; Chavaudra, N.; Favaudon, V.; Arlett, C.; Foray, N. DNA double-strand break repair defects in syndromes associated with acute radiation response: at least two different assays to predict intrinsic radiosensitivity? International journal of radiation biology 2008, 84, 1-19.

10.       Foray, N.; Verrelle, P. [DNA repair and repair diseases: between molecular models and clinical reality]. Bulletin du cancer 2011, 98, 257-275, doi:10.1684/bdc.2011.1326.

11.       Cornforth, M.N.; Bedford, J.S. A quantitative comparison of potentially lethal damage repair and the rejoining of interphase chromosome breaks in low passage normal human fibroblasts. Radiation research 1987, 111, 385-405.