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La radiobiologie

Principes de radiobiologie - Une synthèse écrite par le Groupe

Définitions – Ionisations – Echelle des temps

 La radiobiologie est l’étude des effets biologiques des radiations ionisantes, couvrant tous les aspects physiques, chimiques, moléculaires, cellulaires, tissulaires et même réglementaires de la réponse au rayonnement.

Les radiations sont dites ionisantes si elles ont suffisamment d’énergie pour ioniser une molécule d’eau (composant principal de la vie), c’est-à-dire pour arracher au moins un électron des couches périphériques des atomes de la molécule d’eau. L’énergie correspondante (appelée potentiel d’ionisation de l’eau) est de 12.6 eV quand l’eau est en phase gazeuse. Ainsi, des particules d’au moins une dizaien d’ eV peuvent ioniser la molécule d’eau directement (ex : les particules chargées électrons, protons, ions lourds) ou indirectement (ex : les particules non chargées comme les rayons X, gamma et les neutrons). Les rayons ultraviolets (UV) ne sont pas considérés comme ionisants même si, comme on le verra plus loin, ils peuvent entraîner indirectement des cassures de l’ADN comme le font les rayonnements ionisants.

La description des phénomènes induits par l’irradiation dépend de l’intervalle de temps qui suit l’irradiation : les phénomènes sont généralement physiques, chimiques puis biologiques. Ils évoluent du microscopique (atomes, molécules, cellules) au macroscopique (tissu ou organe, homme, populations).

Aspects physico-chimiques – Les effets directs et indirects d’une irradiation.

 Les premiers événements qui se déroulent de 10-18 à 10-12s après irradiation sont d’origine physique. L’irradiation entraîne la formation de micro-dépôts d’énergie aléatoirement répartis dans la matière irradiée. De 10-12 à 1 s, les événements physiques deviennent chimiques et les ionisations induites par les microdépôts d’énergie entraînent des changements moléculaires à travers le phénomène dit de radiolyse de l’eau qui décrit la formation de certaines espèces chimiques à fort pouvoir oxydant (ex : radicaux hydroxyles OH°, super-oxydes O2-) mais à durée de vie relativement limitées. Par contre, des produits de radiolyse plus stables comme notamment le superoxyde d’hydrogène H202 (encore appelé eau oxygénée) sont capables de casser l’ADN.

L’une des grandes controverses de la radiobiologie est l’usage des termes « d’effets directs » et « d’effets indirects » pour décrire soit la formation immédiate ou différée de dommages de l’ADN, soit l’influence de la présence de molécules d’oxygène dans la formation d’espèces radicalaires particulières. La plupart des radiobiologistes « physiciens » considèrent comme « directs » (=spontanés) les dommages induits par une particule primaire, et « indirects » (=différés) les dommages induits par une particule secondaire (c’est-à-dire résultant de l’interaction entre la matière et une particule primaire). La plupart des radiobiologistes « chimistes » considèrent comme « directs » les dommages produits par l’impact direct des particules primaires ou secondaires et « indirects » les dommages produits par la formation d’un radical oxydant produit part l’impact d’une particule. La confusion liée à l’usage de ces termes est d’autant plus grande que : 1) les théories de l’impact de l’oxygène sur la formation des dommages de l’ADN ont été contruites sur la base d’expériences réalisées dans des conditions peu physiologiques (gaz sous haute pression ou usage d’antioxydants à dose toxique) ; 2)  les physiciens introduisent plutôt la notion de temps alors que les chimistes considèrent la nature chimique de l’événement. Dans un ouvrage collectif publié en 1991 par l’Organisation du Traité de l’Atlantique-Nord (OTAN), certains spécialistes proposaient déjà de proscrire l’usage des termes d’effets « directs » ou « indirects » car ils mêlent les descriptions d’événements physiques et chimiques complémentaires et non exclusives.

Importance des dommages radioinduits dans le noyau cellulaire

 Les dégâts causés par les radiations ionisantes dans le noyau cellulaire sont 100 à 1000 fois plus efficaces pour provoquer la mort cellulaire que les dégâts créés dans les membranes ou dans le cytoplasme. Cette affirmation était déjà soutenue par Claudius Regaud en 1908. Plusieurs arguments scientifiques et expériences soutiennent ce principe. En particulier, le marquage radioactif des composants du noyau (ex : ADN) ou des membranes (lipides) par des radioinucléides dont les particules émises sont peu énergétiques et parcourent donc peu de distance dans la matière a permis l’irradiation sélective du noyau ou des membranes. Ces faits ne signifient pas que les recherches sur les dommages des organites différents du noyau  soient inutiles mais plutôt que la contribution relative des dommages de l’ADN en ce qui concerne la létalité cellulaire est bien plus grande. Les mécanismes de transformation cellulaire, d’inflammation, de cicatrisation ou les syndromes de lyse tumorale sont par contre mieux compris grâce à  une meilleure connaissance des phénomènes extra-nucléaires, extra-cellulaires  ou du micro-environnement.

Un grand nombre de radiobiologistes ont focalisé leurs efforts sur l'étude des lésions radioinduites de l'ADN. Cependant, suivant la phase du cycle et/ou les conditions expérimentales, l'ADN se présente sous différents états de compaction comme la double hélice (ADN), chromatine (ADN et histones) ou les chromosomes. L'effet des radiations (nombre, nature et fidélité de réparation des lésions) dépendra donc du rôle protecteur de l'ADN et de son accessibilité aux protéines de réparation. Par exemple, quand la chromatine est sous forme de chromosome (phase de mitose), le degré de compaction est maximal est une irradiation produit peut de dommages (ex : 20 cassures double-brin (CDB) par Gy sur des cellules humaines). A l’inverse, la phase de synthèse est la plus relâchée et 80 CDB sont produites par Gy. Toutefois, la phase de synthèse est la phase la plus radiorésistante du cycle cellulaire car, en dépit d’un plus grand nombre de CDB produites par Gy, cette phase se caractérise par un plus grand nombre de protéines de réparation activées ce qui limite donc les conséquences biologiques de CDB non réparées.  Cette même phase de synthèse est aussi plus chimiosensible : par sa plus grande accessibilité, un plus grand nombre de dommages chimio-induits sont observés mais les protéines activées ne sont pas essentiellement des acteurs de réparation des dommages chimio-induits. Ces remarques peuvent expliquer parfois l’intérêt en clinique de combiner la radiothérapie et la chiothérapie.

Les différent types de lésions radioinduites de l'ADN - Notion de réparabilité

 Les radiations ionisantes se distinguent de tous les autres agents cytotoxiques par la diversité et la multiplicité des lésions qu'elles créent dans l'ADN. Les modifications des bases (10000-1000/Gy) sont, avec les cassures simple-brin (1000/Gy), les événements les plus fréquents. Les pontages ADN-protéines (150/Gy) constitués par des interactions entre l'ADN et les protéines de la matrice nucléaire et surtout les cassures double-brin (40/Gy) sont des événements beaucoup plus rares.

En fait, la nature des lésions de l'ADN dépend de la densité d'énergie des microdépôts radioinduits: par exemple on chiffre à 1-10 eV par nm3 l'énergie nécessaire pour créer une modification de base (DB), 10-100 eV par nm3 pour une cassure simple-brin (CSB), plus de 100 eV par nm3 pour une cassure double-brin (CDB). Sachant qu'il faut respectivement 1-10 min, 10-20 min et 50-60 min pour réparer 50% des ces lésions, la densité d'un microdépôt d'énergie détermine également la réparabilité de la lésion qu'il créé sur l'ADN : plus l’énergie nécessaire pour créer un dommage de l’ADN est élevée, plus il faudra de temps pour le réparer. Cette conclusion explique notamment pourquoi une irradiation avec des ions lourds produisant plus de microdépôts d’énergie élevée induit plus de létalité cellulaire que des rayons gamma. Ainsi, la présence de dommages multiples concentrés sur une petite surface constitue un risque élevé de létalité cellulaire. Toutefois, la probabilité d’incidence de tels dommages est relative. En effet, la pluie aléatoire de micro-dépôts d’énergie qui suit une irradiation obéit à des lois statistiques précises (Poisson et Gauss). Par exemple, une CDB ne peut être le résultat de deux traces de particules supperposées produisant chacune 1 CSB. Par contre, la réponse biologique quelques minutes après l’irradiation peut notamment transformer 1 DB en CSB lors du processus d’excision-resynthèse. De même, des CSB produites en grand nombre par les mécanismes de recombinaison peuvent aboutir à la formation de CDB.

Une bonne estimation des événements radioinduits peut permettre la prédiction des effets liés à la répétition des doses (les intervalles de temps conditionnent le taux de réparation de chaque type de dommages ; la dose en définit le nombre). Enfin, on remarquera que si l'on considère (voir chapitre suivant) que les CDB constituent les événements-clés de l'effet létal des radiations ionisantes, seule une minorité de microdépôts (1-2%) égaux ou supérieurs à 100 eV par nm3 représentant une part infime de l’énergie absorbée joue un rôle essentiel dans la létalité radioinduite.

 Formation, incidence et cinétique de réparation des cassures double-brin de l’ADN

rédaction en cours...

     
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