Cours 5 : Importance du noyau dans la létalité radioinduite - Effet du cycle cellulaire

Les dommages causés par les radiations ionisantes dans le noyau cellulaire sont 100 à 1000 fois plus efficaces pour provoquer la mort cellulaire que les dommages créés dans les membranes ou dans le cytoplasme. Cette affirmation était déjà soutenue par Claudius Regaud en 1908 1. Plusieurs arguments scientifiques et expériences soutiennent ce principe. En particulier, le marquage radioactif des composants du noyau (ex : ADN) ou des membranes (lipides) par des radioinucléides dont les particules émises sont peu énergétiques et parcourent donc peu de distance dans la matière, a permis l’irradiation sélective du noyau ou des membranes. Ces faits ne signifient pas que les recherches sur les dommages des organites différents du noyau soient inutiles mais plutôt que la contribution relative des dommages de l’ADN en ce qui concerne la létalité cellulaire est bien plus grande que celle liée aux dommages causés par d’autres parties de la cellule. En particulier, même si la mitochondrie est impliquée dans la réponse au stress, les dommages de l’ADN mitochondrial ne peuvent influer plus significativement sur la survie que les dommages du noyau au regard de la probabilité d’impact et de la taille des mitochondries par rapport à celle du noyau (voir le cours sur la théorie de la cible). Les mécanismes de transformation cellulaire, d’inflammation, de cicatrisation ou les syndromes de lyse tumorale sont par contre mieux compris par une meilleure connaissance des phénomènes extra-nucléaires, extra-cellulaires ou du micro-environnement 2.

Un grand nombre de radiobiologistes ont focalisé leurs efforts sur l'étude des lésions radioinduites de l'ADN. Cependant, suivant la phase du cycle et/ou les conditions expérimentales, l'ADN se présente sous différents états de compaction : « nu » en double hélice pendant la phase de synthèse, tenu par des histones (« en collier de perles », en collier de perles compacté (« en scoubidou »), en scoubidou compacté (« en boucle »), pour la phase G0/G1, ou en boucle surcompactée pour la phase G2, et enfin chromosomes (phase M). L'effet des radiations (nombre, nature et fidélité de réparation des lésions) dépendra du degré de compaction de l'ADN et de son accessibilité aux protéines de réparation. Par exemple, quand la chromatine est sous forme de chromosome (phase de mitose), le degré de compaction est maximal est une irradiation produit peu de dommages (ex : 20 cassures double-brin (CDB) par Gy sur des cellules humaines). A l’inverse, la phase de synthèse est la plus relâchée et 80 CDB sont produites par Gy. Toutefois, la phase de synthèse est la phase la plus radiorésistante du cycle cellulaire car, en dépit d’un plus grand nombre de CDB produites par Gy, cette phase se caractérise par un plus grand nombre de protéines de réparation activées du fait des cassures naturelles des fourches de réplication, ce qui limite donc les conséquences biologiques de CDB non réparées. Il faut donc retenir que c’est la phase G0/G1 qui est la phase la plus sensible aux radiations, probablement parce qu’il faut du temps pour activer les protéines de réparation qui sont « au repos ». A l’inverse, la phase de synthèse est la plus chimiosensible : par sa plus grande accessibilité, un plus grand nombre de dommages chimio-induits sont observés notamment ceux induits par des drogues intercalantes. Les dommages produits par ces drogues ne sont pas ou mal réparés par les protéines actives de réparation en synthèse. Ces remarques peuvent expliquer l’intérêt en clinique de combiner la radiothérapie et la chimiothérapie pour cibler toutes les phases du cycle 2.

  1. Regaud C. Travaux avec Thomas Nogier. Recherches sur les rayons X et la radiothérapie. Recherches sur les rayons X et la radiothérapie. . Fonds Claudius Regaud (1905-1940) Institut Curie Paris. 1908;CR1B.
  2. Foray N, Bourguignon M, Hamada N. Individual response to ionizing radiation. Mutation Research Review. 2016;770:369-386.